在永劫无间中开启密室首先可以借助游戏内的特殊道具密室钥匙来完成，这种钥匙通常被称作宝窟之钥是进入隐藏宝库的重要工具。玩家在拾取钥匙后系统会提示获得宝窟之钥·幽并在地图上标记金色图标的位置，到达目标地点后靠近密室大门只需按下互动键即可启动开启过程。不过这个操作需要消耗十五秒时间，期间很容易被其他玩家干扰或抢夺资源，所以最好在确认周围环境安全的情况下进行。钥匙的获取方式主要是通过击败地图上出现的金蟾精英怪物，它们经常出没在悬空船或遗魂村等特定区域，独特的叫声可以帮助玩家定位。成功开启宝库后内部必定会产出金色品质的魂玉或武器对于早期战力的提升非常有帮助。
神火广场的圣鹰像解密是另一个开启密室的经典方式，这个机关位于神鹰堡下方的神火广场区域。玩家需要先找到广场上的四个圣鹰像，然后深入地下密室留意墙壁上的方向箭头指引并避开泥头车陷阱。墙上的箭头顺序每局都会随机刷新，需要按照逆时针方向记住四个箭头的指向，然后返回到广场上依照顺序攻击雕像来调整它们的方向，当所有雕像方向正确后宝箱就会显现出来。需要注意的是进入地下密室时可以将入口位置作为基准来辅助记忆箭头的方位和对应关系，解密成功后开启的宝箱有概率获得红色护甲等高级装备。
除了使用钥匙和固定解密之外，游戏里还散布着许多需要通过探索和互动才能发现的隐藏密室。例如在一些场景中打碎特定的箱子后可能会露出密室入口，里面通常会有两到三个金色资源堆和一个绿色资源堆。三号矿场下方也存在隐藏的地洞，周围常伴随资源堆分布，玩家可以沿着环境中的绿线方向搜索来定位其他类似结构。这些密室往往藏在建筑内部或周围，需要仔细观察地图细节和利用游戏内的环境提示才能顺利找到。
秘境模式作为一种特殊的游戏内容也关联到密室玩法，它的入口位于游戏主界面上与秘境模式相关的选项位置。这个模式并非全天开放，只在每周的星期五、星期六和星期日十三点至次日凌晨一点期间可以进入，但前提是玩家必须持有秘境符玉才能开启挑战。秘境符玉可以通过完成每周挑战、通关火罗国关卡或聚窟洲的噩梦难度关卡来随机获得。在秘境中玩家需要面对逐渐增强的怪物波次，通过击败更多轮次的敌人来赢得丰厚奖励。这个模式下还能收集到独有的魂玉奖励，为角色成长提供更多可能性。密室的开启往往涉及一系列互动和解密步骤，比如在神火广场的案例中，玩家需要先进入地下密室记录墙上的箭头线索，这些箭头对应着上下左右或东南西北的方向指示。完成解密后往往能解锁包含高级装备的宝箱，这种设计鼓励玩家在游戏中多加探索和尝试不同的方法。
