击败肉山后，游戏会永久转变为困难模式，世界将出现神圣之地和地下神圣之地两种新生物群落，同时腐化或猩红之地开始加速蔓延。首要任务是使用肉山掉落的神圣之锤破坏恶魔祭坛或猩红祭坛，每破坏一个祭坛会在世界中生成新矿物，依次为钴蓝/钯金、秘银/山铜、精金/钛金。优先制作钴蓝或钯金钻头以提升挖矿效率，随后逐步升级装备应对更强的敌人。
完成基础装备升级后，需应对机械三王——机械毁灭者、机械骷髅王和双子魔眼。机械三王的召唤物可通过光明之魂、暗影之魂等材料合成，建议按毁灭者、双子魔眼、骷髅王的顺序挑战。击败机械三王会触发丛林异变，生成世纪之花花苞。世纪之花是通往后续内容的关键BOSS，击败后解锁神庙钥匙和地牢新敌人，地牢新增的星魂是制作幽灵套等高级装备的材料。
世纪之花战后需进入神庙击败石巨人，随后在地牢入口触发拜月教徒事件。击败教徒会引发天界生物入侵，需依次破坏星尘、漩涡、星玄、日耀四根天界柱。日耀柱难度较高，建议最后处理并利用其掉落的日耀喷发剑备战最终BOSS月球领主。月球领主拥有双形态，需优先攻击其手部和头部，最终阶段集中输出心脏。
困难模式后期需注意腐化/猩红之地的蔓延控制，可通过人工隔离带或使用环境改造枪净化。神圣之地虽提供独特资源，但过度扩散会影响NPC居住环境。海盗入侵、雪人军团等事件在困难模式中强度提升，建议在挑战月球领主前完成相关装备和道具储备。
