击败肉山后，游戏将永久进入困难模式，世界会生成神圣与腐化/猩红两种对立生物群落，同时怪物强度显著提升。首要任务是使用肉山掉落的圣锤破坏恶魔祭坛或猩红祭坛，每破坏一个祭坛会为世界生成新三矿：钴矿/钯金矿、秘银矿/山铜矿、精金矿/钛金矿。这些矿石是制作高级装备的基础材料，建议优先挖掘钴矿或钯金矿，制作钴钻头以提高采矿效率，随后逐步解锁更高阶矿石。破坏祭坛时需注意保留至少一个祭坛用于后续合成用途。
完成基础装备升级后，需应对环境变化。神圣与腐化/猩红会持续蔓延，需通过挖设隔离带或使用向日葵、净化粉等手段控制扩散。冰雪环境会刷新强力敌人冰高仑，击败后可获得冰雪套装。丛林区域可能出现世纪之花花苞，但不建议直接挑战，应先收集绿矿制作乌龟套提升防御。夜晚可等待蘑菇人NPC入住，购买穿墙攻击武器如蘑菇长矛，为后续战斗做准备。
资源筹备完成后，可依次挑战机械三王：毁灭者、双子魔眼和机械骷髅王。建议优先击败毁灭者获取神圣锭，用于合成神圣套装。战斗前需搭建多层平台战场，配备心形雕像、篝火等增益设施。击败机械三王会触发丛林疯长事件，可寻找并破坏世纪之花花苞。该BOSS掉落神庙钥匙，用于开启丛林神庙。神庙中的石巨人BOSS需用蜥蜴电池召唤，击败后地牢将刷新更强敌人并掉落进阶材料。
击败石巨人后，地牢入口会生成拜月教教徒，击杀后触发四柱天界入侵。破坏全部天界柱可召唤月球领主，这是当前版本终极BOSS。战斗前需配置终极装备如泰拉刃、星尘龙杖等，并搭建太空战场以应对高机动性攻击。击败月球领主后，游戏主线流程基本完成，玩家可自由探索建筑、钓鱼或挑战隐藏内容。
